Сэмюэл Шэйн Уортингтон родился 2 августа 1976 года в Перте (Австралия). Актёрскому мастерству обучался в Национальном институте драматического искусства в Сиднее.
В начале карьеры актёр снимался в австралийских сериалах. С 2002 года перебрался в Голливуд, где снимаося в эпизодических ролях. В 2006 году пробовался на роль Джеймса Бонда в фильме «Казино Рояль». Прорывом в карьере Уортингтона стала главная роль в «Аватаре»Джеймса Кэмерона, причём ещё до выхода фильма Кэмерон протежировал актёра на роль Маркуса Райта в «Терминаторе 4», именно этот фильм в конечном счёте и принёс ему известность.
